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Nature Chemical Engineering:上海交大鄧楠楠課題組發(fā)現(xiàn)界面能調(diào)控人工細(xì)胞跨膜運(yùn)輸新機(jī)制
日期:2024-07-04 閱讀:46764

北京時(shí)間2024年7月4日,上海交通大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院鄧楠楠課題組在Nature Chemical Engineering期刊發(fā)表題為“Interfacial energy-mediated bulk transport across artificial cell membranes”的研究成果。該成果報(bào)道了一種界面能驅(qū)動(dòng)的物質(zhì)跨仿生細(xì)胞膜運(yùn)輸?shù)牟呗?,?shí)現(xiàn)了宏觀微液滴、離子和生物大分子等的可逆跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。論文的第一作者為上海交通大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院博士生田佳琦,通訊作者為鄧楠楠副教授。

“自下而上”構(gòu)建具有生命結(jié)構(gòu)、功能和行為的人工細(xì)胞是人類的巨大挑戰(zhàn)之一。從化學(xué)化工的角度看,細(xì)胞是最復(fù)雜、最精密和最高效的生化微反應(yīng)器,是物質(zhì)、能量和信息的精妙結(jié)合體。人工構(gòu)建細(xì)胞是探索生命奧秘的重要途徑,也是推動(dòng)技術(shù)進(jìn)步和解決全球性問題的一項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)。細(xì)胞內(nèi)部復(fù)雜的微納米限域膜結(jié)構(gòu)為生命活動(dòng)創(chuàng)造了腔室化環(huán)境,使成千上萬個(gè)生化反應(yīng)過程同時(shí)進(jìn)行又互不干擾。物質(zhì)和信號(hào)的跨膜運(yùn)輸與傳遞在其中扮演著至關(guān)重要的作用,可控地構(gòu)建雙向跨膜運(yùn)輸依然是人工細(xì)胞領(lǐng)域存在的重要難題。

面對(duì)這一挑戰(zhàn),作者利用具有磷脂雙分子層的脂質(zhì)體囊泡(Liposome)作為人工細(xì)胞模型,通過界面調(diào)控實(shí)現(xiàn)了脂質(zhì)體囊泡對(duì)微液滴(包括油滴、液液相分離水滴和囊泡)的可逆浸潤和退浸潤過程,模擬出細(xì)胞內(nèi)吞外排行為,并系統(tǒng)研究了通過溶劑揮發(fā)、溫度變化和滲透壓刺激等界面能調(diào)控方法對(duì)人工細(xì)胞膜界面的調(diào)控機(jī)制,驗(yàn)證了界面能對(duì)膜動(dòng)力學(xué)的普適性調(diào)控作用。為展示該策略在人工合成細(xì)胞方面的潛力,作者進(jìn)一步將界面能介導(dǎo)的液滴跨膜運(yùn)輸行為與生物分子跨膜傳遞相結(jié)合,實(shí)現(xiàn)了離子、酶底物和DNA等生命物質(zhì)的可逆跨膜運(yùn)輸(Fig. 1),為構(gòu)建人工細(xì)胞生命提供了一種新的視角和方法。

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Fig. 1. TOC: from interfacial energy-regulated wetting and dewetting to controllable transmembrane transport of biomolecules.

 

在前期工作基礎(chǔ)上,作者利用液滴微流控技術(shù)制備處于非平衡態(tài)的水包油包水(W1/O/W2)乳液,其中油相包含磷脂分子。在界面能的驅(qū)動(dòng)下,作者意外發(fā)現(xiàn)W1/O/W2液滴經(jīng)歷了魔幻版的結(jié)構(gòu)變化循環(huán):液滴首先退浸潤過程(Dewetting transition),形成脂質(zhì)體囊泡和油滴;隨后脂質(zhì)體開始逐步浸潤油滴,直至完全吞噬形成具有內(nèi)油核的囊泡結(jié)構(gòu);15至20分鐘后,脂質(zhì)體又開始逐漸釋放油滴,再次形成分離的脂質(zhì)體和油滴;最后被釋放出的油滴再次反向潤濕脂質(zhì)體,恢復(fù)至初始W1/O/W2乳液狀態(tài)(Fig. 2)。通過界面張力和鋪展系數(shù)的表征,作者證實(shí)了這種脂質(zhì)體和油滴形態(tài)的動(dòng)態(tài)演變是由溶劑揮發(fā)導(dǎo)致界面能波動(dòng)所驅(qū)動(dòng)。通過再次添加溶劑,可使動(dòng)態(tài)行為多次重復(fù)發(fā)生。

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Fig. 2. Morphological evolution between liposomes and oil droplets regulated by solvent evaporation.

 

為了驗(yàn)證界面能調(diào)控策略的普適性,作者進(jìn)一步地探索環(huán)境變化刺激產(chǎn)生界面能波動(dòng)驅(qū)動(dòng)人工細(xì)胞膜的界面吞吐行為(Fig. 3)。利用內(nèi)部含有油滴的脂質(zhì)體作為研究模型,通過改變環(huán)境溫度再現(xiàn)了脂質(zhì)體囊泡對(duì)油滴的吞吐。例如,將內(nèi)部含有油滴的脂質(zhì)體置于25°C環(huán)境中,然后降低溫度至4°C,此時(shí)觀察到脂質(zhì)體逐步釋放其內(nèi)部的油滴。當(dāng)溫度重新升高至25°C后,脂質(zhì)體又開始內(nèi)吞油滴。這一可逆吞吐過程可通過反復(fù)加熱和冷卻實(shí)現(xiàn)多次循環(huán)。除了溫度刺激,作者還發(fā)現(xiàn)滲透壓變化同樣能夠誘導(dǎo)脂質(zhì)體釋放內(nèi)含油滴。例如,在高滲條件下,脂質(zhì)體失水收縮,內(nèi)部油滴會(huì)自發(fā)穿過脂質(zhì)體膜完全進(jìn)入外部環(huán)境。

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Fig. 3. Bulk transport of oil droplets across liposomal membranes regulated by temperature and osmotic pressure.

 

界面能調(diào)控人工細(xì)胞膜的吞吐行為可用于人工細(xì)胞的物質(zhì)跨膜傳遞。為了驗(yàn)證這一設(shè)想,作者構(gòu)建了一種主客體人工細(xì)胞模型(Host-guest artificial cell model),其中脂質(zhì)體作為主體,油滴為客體。這一模型生動(dòng)地展示了脂質(zhì)體可利用油滴形成的傳輸“通道”,實(shí)現(xiàn)對(duì)不能直接透過脂質(zhì)雙層膜的生物分子的捕獲與釋放,包括既溶于水又溶于油的分子、油溶性分子,以及水溶性分子,它們各自扮演著重要的生物學(xué)角色。

 

既水溶又油溶分子與油溶性分子的雙向跨膜運(yùn)輸:既水溶又油溶分子,如熒光素,可在水相和油相之間轉(zhuǎn)移。作者利用了聚乙烯醇(PVA)與熒光素之間的結(jié)合親和力,通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)體內(nèi)外PVA的濃度,實(shí)現(xiàn)了主體人工細(xì)胞對(duì)熒光素分子的可控?cái)z取與釋放。當(dāng)脂質(zhì)體內(nèi)的PVA濃度高于外部環(huán)境時(shí),隨著溶劑的蒸發(fā),脂質(zhì)體逐漸釋放內(nèi)部的油滴。此時(shí),原本分散在脂質(zhì)體外的熒光素分子通過油滴通道被有效地富集于脂質(zhì)體內(nèi)部。相反,當(dāng)外部環(huán)境中的PVA濃度高于脂質(zhì)體內(nèi)時(shí),熒光素分子則通過油滴通道釋放到外部環(huán)境中(Fig. 4a-f)。此外,在脂質(zhì)體外環(huán)境中分散的油溶性分子,例如非熒光底物丁酸-4-甲基傘形酮(4-MUB),可被油滴溶解并借助油滴的運(yùn)輸作用進(jìn)入脂質(zhì)體內(nèi)部,隨后被包埋在主體內(nèi)的酯酶催化分解,轉(zhuǎn)化為熒光分子。這一生物化學(xué)反應(yīng)的啟停,與脂質(zhì)體對(duì)油滴的吞噬和釋放過程緊密相連,當(dāng)脂質(zhì)體完全吞噬油滴時(shí),反應(yīng)暫停;而當(dāng)脂質(zhì)體釋放油滴時(shí),反應(yīng)繼續(xù)(Fig. 4g-i)。

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Fig. 4. Controllable transmembrane transport of oil-soluble (including both oil-soluble and water-soluble) molecular cargoes.

 

水溶性物質(zhì)的跨膜運(yùn)輸:為了轉(zhuǎn)運(yùn)水溶性生物分子,作者巧妙地借助超分子識(shí)別和表界面化學(xué)中的分子可逆結(jié)合,使得細(xì)胞中關(guān)鍵的水溶性物質(zhì),如離子和DNA分子,轉(zhuǎn)變?yōu)榭扇苡谟偷慕M裝體,并通過油滴通道被運(yùn)輸?shù)街|(zhì)體內(nèi),為水溶性分子的跨膜運(yùn)輸提供了一種全新有效途徑(Fig. 5)。以鈉離子(Na+)和鉀離子(K+)運(yùn)輸為例,作者采用冠醚15-冠-5和18-冠-6作為離子載體,在油滴中形成了具有離子選擇性的“離子通道”,伴隨主體囊泡對(duì)客體油滴的可控釋放,成功實(shí)現(xiàn)Na+和K+的跨膜定向運(yùn)輸(Fig. 5a-d)。最后,作者探索了DNA分子的跨膜運(yùn)輸。通過使用表面活性劑CTAB將DNA分子修飾為油溶性的DNA-CTAB復(fù)合物,使其被主體釋放的油滴被收集,隨后連同客體一起被吞入主體中。當(dāng)接觸到主體內(nèi)的鹽溶液時(shí),由于電荷相互作用使DNA-CTAB復(fù)合物發(fā)生解離,DNA分子恢復(fù)水溶性,從而被油滴釋放到主體脂質(zhì)體內(nèi),完成跨膜運(yùn)輸(Fig. 5e-h)。

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Fig. 5. Controllable transmembrane transport of water-soluble molecular cargoes.

 

在本文中,作者提出一種有效的界面能調(diào)控策略用于人工細(xì)胞膜的動(dòng)態(tài)重塑,成功實(shí)現(xiàn)磷脂雙分子層膜與油滴之間的退浸潤和再浸潤的復(fù)雜類生命行為,在人工細(xì)胞,特別是人工細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和行為仿生領(lǐng)域具有重要理論和應(yīng)用價(jià)值。通過探索超分子化學(xué)和界面化學(xué)現(xiàn)象,作者提出人工細(xì)胞對(duì)微液滴的吞吐行為可與生物分子的跨膜運(yùn)輸相耦合,實(shí)現(xiàn)了酶底物、離子和DNA等生物分子的定向可逆跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。油基系統(tǒng)可能存在生物相容性問題,但生物細(xì)胞本身也存在油基細(xì)胞器,稱為脂滴,在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜內(nèi)形成,參與脂類代謝并為某些生物過程提供場(chǎng)所。作者對(duì)生物膜與油滴之間動(dòng)態(tài)相互作用的發(fā)現(xiàn)可能與脂滴的分泌機(jī)制有關(guān),并提供一種體外仿生研究脂滴生物學(xué)行為的方法。同時(shí),本研究有望在模擬細(xì)胞行為和開發(fā)藥物遞送系統(tǒng)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用,為理解早期原始細(xì)胞運(yùn)輸機(jī)制提供一種新的科學(xué)視角。

 

全文鏈接:https://www.nature.com/articles/s44286-024-00088-4


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