上海交大張萬斌/上海有機(jī)所麻生明Science：對映和Z/E選擇性催化立體發(fā)散性合成非天然α-氨基酸
日期：2024-08-31
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8月30日，上海交通大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院、變革性分子前沿科學(xué)中心、上海市手性藥物分子工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張萬斌團(tuán)隊(duì)與中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所麻生明院士團(tuán)隊(duì)合作，在《Science》上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究成果，題為：“Stereodivergent access to non-natural α-amino acids via enantio- and Z/E-selective catalysis”。該研究通過配體控制的三組分組裝，使用簡單易得的芳基碘、聯(lián)烯和醛亞胺酯，高效合成含有E-和Z-三取代烯烴的對映富集的非天然α-四取代氨基酸。通過協(xié)同雙手性金屬催化策略，首次利用π-烯丙基金屬化學(xué)成功實(shí)現(xiàn)了烯烴構(gòu)型和中心手性的完全立體控制[(E,R), (Z,R), (E,S), (Z,S)]。
自然界中生命的起源與演化依賴于二十種天然氨基酸。而將具有潛在生物正交活性的烯烴引入到α-氨基酸中，不僅能夠極大地豐富其分子生物學(xué)效能，也為肽和蛋白質(zhì)的后期快速修飾開辟了新的途徑。此外，由于烯烴可以進(jìn)行多種后期轉(zhuǎn)化，這為結(jié)構(gòu)多樣的非天然α-氨基酸的快速合成提供了一個(gè)強(qiáng)大且通用的平臺。由于具有不同立體化學(xué)（E和Z，R和S）的分子往往表現(xiàn)出截然不同的生物活性，因此，開發(fā)一種高效且通用的催化策略來構(gòu)建含有烯烴的非天然α-氨基酸的所有立體異構(gòu)體[(E,R), (Z,R), (E,S), (Z,S)]具有重大的研究意義。
長期以來，精準(zhǔn)控制碳碳雙鍵的Z/E構(gòu)型一直是有機(jī)合成化學(xué)發(fā)展中最為基礎(chǔ)且極具挑戰(zhàn)性的研究課題之一，特別是當(dāng)同時(shí)實(shí)現(xiàn)烯烴構(gòu)型和中心手性的絕對和相對立體化學(xué)控制時(shí)，無疑將挑戰(zhàn)性提升到了一個(gè)新的高度。在眾多烯烴合成方法中，涉及π-烯丙基金屬中間體的烯丙基化學(xué)為制備具有中心手性的E-或Z-烯烴化合物提供了一個(gè)直接的策略。然而在這類反應(yīng)中由于難以精準(zhǔn)調(diào)控所生成的烯丙基金屬中間體的熱力學(xué)和動力學(xué)性質(zhì)，因此只能生成單一構(gòu)型或Z/E混合構(gòu)型的烯烴產(chǎn)物。迄今為止，通過選擇性地形成或捕獲anti-或syn-π-烯丙基金屬中間體，從而發(fā)散性地合成E-和Z-烯烴的目標(biāo)尚未實(shí)現(xiàn)，仍然是一個(gè)亟待攻克的難題。此外，使用相同的起始原料，以完全立體發(fā)散的方式合成一系列對映富集的E-和Z-烯烴[(E,R), (Z,R), (E,S), (Z,S)]使這一目標(biāo)更具挑戰(zhàn)性。
圖1：通過π-烯丙基金屬化學(xué)實(shí)現(xiàn)含三取代烯烴的非天然α-四取代氨基酸的立體發(fā)散性合成
研究團(tuán)隊(duì)選用碘苯1a、4-甲基苯基聯(lián)烯2a和醛亞胺酯3a作為模型底物，Cs2CO3作為堿，1,2-二氯乙烷作為溶劑，系統(tǒng)評估了兩種手性金屬催化劑，最終確定了最優(yōu)Z-和E-反應(yīng)條件。研究團(tuán)隊(duì)首先對芳基碘底物普適性進(jìn)行考察，包括不同電性取代的芳基碘化物、雜芳基碘化物以及被多種市售的藥物和生物活性分子進(jìn)行修飾的芳基碘化物，都顯示出優(yōu)良的耐受性。隨后，研究團(tuán)隊(duì)考察了一系列芳基和雜芳基取代聯(lián)烯2的底物適用性。結(jié)果表明，這些聯(lián)烯底物都能順利進(jìn)行反應(yīng)，并以中等到高產(chǎn)率得到相應(yīng)的E-和Z-三取代烯烴，具有優(yōu)異的Z-和E-選擇性和對映選擇性。此外，烷基取代的聯(lián)烯同樣也是該反應(yīng)的有效底物，以良好的反應(yīng)結(jié)果生成所需的產(chǎn)物，并且沒有觀察到β-H消除副產(chǎn)物的形成。一系列源于天然和非天然氨基酸的α-取代醛亞胺酯底物3，都能以立體發(fā)散的方式成功制備了一系列新穎的含有Z-和E-三取代烯烴的非天然氨基酸。
為了深入理解Z-和E-選擇性的來源，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了詳細(xì)的機(jī)理研究，包括一系列動力學(xué)試驗(yàn)、控制實(shí)驗(yàn)和密度泛函理論（DFT）計(jì)算（圖2）。最終研究團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論：1）在Pd/L3反應(yīng)體系下，遷移插入是立體決定步驟；生成的anti-π-烯丙基鈀中間體既是熱力學(xué)產(chǎn)物又是動力學(xué)產(chǎn)物，被親核試劑直接進(jìn)攻得到E-選擇性產(chǎn)物。2）在Pd/L2反應(yīng)體系下，親核進(jìn)攻是立體決定步驟；syn-和anti-π-烯丙基鈀中間體均可生成且可以相互轉(zhuǎn)化，親核試劑選擇性進(jìn)攻syn-π-烯丙基鈀中間體得到Z-選擇性產(chǎn)物?？刂茖?shí)驗(yàn)表明，手性銅和手性鈀催化劑通過綜合調(diào)控syn-和anti-π-烯丙基鈀中間體的熱力學(xué)穩(wěn)定性以及這些中間體對前手性親核試劑的反應(yīng)活性，從而實(shí)現(xiàn)高的E-和Z-選擇性。計(jì)算結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果吻合較好。
圖2：機(jī)理研究
綜上，該工作通過雙手性金屬協(xié)同催化，成功地實(shí)現(xiàn)了烯烴構(gòu)型和中心手性的綜合控制。該研究不僅解決了烯丙基金屬化學(xué)中對C=C鍵Z/E構(gòu)型立體控制的長期挑戰(zhàn)，而且為含有Z-和E-烯烴部分的光學(xué)純分子的立體發(fā)散合成提供了一個(gè)潛在的通用策略。此外，探索含有三取代烯烴部分的非天然α-四取代氨基酸[(E,R), (Z,R), (E,S), (Z,S)]的所有立體異構(gòu)體，為藥物設(shè)計(jì)以及蛋白質(zhì)和肽修飾提供了更多的選擇。
上海交通大學(xué)張萬斌講席教授和中國科學(xué)院上海有機(jī)所/復(fù)旦大學(xué)麻生明院士為該論文共同通訊作者。上海交通大學(xué)張萬斌課題組博士生李盼盼為論文第一作者。上海有機(jī)所麻生明課題組博士生鄭恩，上海交通大學(xué)博士生李冠霖、羅亦聰（DFT計(jì)算）以及霍小紅教授也為這項(xiàng)研究的完成做出了重要貢獻(xiàn)。本研究受到了兩項(xiàng)國家自然科學(xué)基金的資助（批準(zhǔn)號：21831005；21991112）和兩項(xiàng)國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的資助（批準(zhǔn)號：2023YFA1506700；2022YFA1503200）。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado4936
